¿Qué podría significar un nuevo descubrimiento sobre el hierro para la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón?
Imagen: Instituto Nacional del Cáncer
Una nueva investigación publicada en *Nature Cancer* ha identificado la acumulación de hierro como un factor desencadenante de la destrucción de las células inmunitarias CAR-T. Analizamos qué podría significar este hallazgo inesperado para el futuro del tratamiento del cáncer de pulmón.
La inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer de pulmón en la última década. En algunos pacientes, produce respuestas que duran años. Sin embargo, en muchos otros, el tratamiento acaba dejando de surtir efecto y las razones no siempre están claras.
Una nueva investigación publicada esta semana en *Nature Cancer* apunta a un factor sorprendente y que, en gran medida, se ha pasado por alto: el hierro.
El descubrimiento
El estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Zhejiang (China), se centró en la terapia con células CAR-T, una forma de inmunoterapia en la que las propias células T del paciente se modifican genéticamente para localizar y destruir las células cancerosas. La terapia CAR-T ha dado resultados notables en los cánceres de la sangre, pero las respuestas a menudo no son duraderas.
Al analizar muestras de sangre de pacientes con mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda en distintos momentos tras la infusión de células CAR-T, los investigadores identificaron un patrón constante. Tras un periodo inicial de rápida expansión, las células CAR-T entraron en lo que los investigadores describen como una «fase de disminución», es decir, un periodo de descenso pronunciado. Durante esta fase, las células mostraron signos claros de un tipo específico de muerte celular denominado ferroptosis.
La ferroptosis (del latín «ferrum», que significa «hierro») es una forma de muerte celular provocada por un daño oxidativo dependiente del hierro. Cuando el hierro se acumula en el interior de una célula, desencadena una reacción en cadena que oxida las grasas de la membrana celular, lo que acaba destruyéndola desde dentro. Los investigadores descubrieron que los niveles elevados de hierro en el torrente sanguíneo tras la infusión de CAR-T estaban directamente relacionados con este proceso y que las personas con niveles más altos de hierro antes del tratamiento presentaban peores resultados.
El hallazgo sobre el gen ACSL4
El hallazgo más relevante desde el punto de vista terapéutico se centra en un gen denominado ACSL4. Este gen produce una enzima que incorpora determinadas grasas a las membranas celulares —grasas que son muy susceptibles al daño oxidativo provocado por el hierro—. Cuanto mayor es la actividad del ACSL4, más vulnerable se vuelve la célula a la ferroptosis.
El hierro no se limita a aumentar ligeramente la actividad de la ACSL4. Activa la enzima mediante un proceso denominado fosforilación, lo que, en esencia, pone en marcha el programa de ferroptosis. Cuando los investigadores utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR para eliminar el gen ACSL4 de las células CAR-T, estas se volvieron muy resistentes a la muerte inducida por el hierro, conservaron su función de destrucción del cáncer durante más tiempo, mostraron menos signos de agotamiento y lograron una eliminación más duradera del tumor en modelos animales, sin provocar efectos secundarios inflamatorios peligrosos.
Es importante destacar que los investigadores también probaron esto en un modelo de tumor sólido, no solo en el cáncer de sangre. Las células CAR-T con inactivación del gen ACSL4 mostraron un rendimiento notablemente mejorado frente a los tumores sólidos, con unas tasas de remisión completa que casi se triplicaron en comparación con las células CAR-T estándar. Este hallazgo es el que hace que la investigación sea relevante más allá de los tipos específicos de cáncer estudiados.
Qué podría significar esto para el cáncer de pulmón
Los datos clínicos de este estudio proceden de cánceres de la sangre, por lo que no sería correcto afirmar que la investigación demuestra directamente un efecto en el cáncer de pulmón. Sin embargo, el mecanismo biológico que revela es relevante para todos los tipos de cáncer y merece especialmente la pena tenerlo en cuenta en el contexto de la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón.
Se sabe que el microambiente tumoral del cáncer de pulmón es rico en hierro. Las células T CD8+, de las que dependen las terapias con inhibidores de puntos de control como el pembrolizumab, se enfrentan a la misma vulnerabilidad fundamental a la ferroptosis identificada en esta investigación. El estudio demuestra claramente que las células T CD8+ agotadas son, concretamente, las más susceptibles a la muerte inducida por el hierro, y que el agotamiento de las células T en el microambiente tumoral del cáncer de pulmón constituye uno de los principales retos a la hora de mejorar los resultados de la inmunoterapia.
Nada de esto constituye una prueba de que el hierro esté socavando la inmunoterapia contra el cáncer de pulmón. Pero plantea una cuestión realmente importante: si la acumulación de hierro puede destruir las células inmunitarias modificadas genéticamente en los cánceres de la sangre, y si el mismo mecanismo opera en los tumores sólidos tal y como sugiere esta investigación, ¿qué papel podría estar desempeñando la biología del hierro en el microambiente tumoral del cáncer de pulmón?
¿Qué podría cambiar en la práctica?
Los investigadores identificaron dos enfoques prácticos que mejoraron los resultados en sus modelos. El primero consistía en tratar las células CAR-T con un fármaco que bloquea la ferroptosis, denominado ferrostatina-1, durante el proceso de fabricación, antes de la infusión. El segundo, y más duradero, consistía en la eliminación genética del gen ACSL4 en las propias células CAR-T.
También hay un hallazgo interesante en relación con los niveles basales de hierro. Las personas con concentraciones séricas más elevadas de ferritina y hierro antes del tratamiento mostraron una tendencia hacia peores resultados. Los investigadores señalan con cautela que esto debe confirmarse en cohortes más amplias y que el hierro sérico se ve influido por muchos factores, entre ellos la quimioterapia y la inflamación. No obstante, esto plantea la posibilidad de que, algún día, el control de los niveles de hierro pueda formar parte de la preparación del tratamiento.
De cara al futuro
Esta investigación no supone un cambio inmediato en el tratamiento del cáncer de pulmón. La terapia CAR-T aún no es un tratamiento estándar para el cáncer de pulmón, y los hallazgos clínicos aquí presentados son específicos de los cánceres de la sangre. Sin embargo, el mecanismo biológico que revela —la acumulación de hierro que provoca la muerte de las células inmunitarias a través de la ferroptosis— es relevante para todo tipo de cáncer, y los datos sobre tumores sólidos sugieren que merece una atención especial por parte de los investigadores que trabajan en este ámbito.
Para quienes desarrollan la próxima generación de inmunoterapias contra el cáncer de pulmón, este estudio añade una nueva diana al panorama. La modificación de las células inmunitarias para que puedan resistir la ferroptosis, o la identificación de pacientes cuya biología del hierro los haga especialmente vulnerables al fracaso del tratamiento, podría mejorar significativamente los resultados.
El descubrimiento de que algo tan fundamental como el metabolismo del hierro puede determinar si una célula inmunitaria vive o muere y, por lo tanto, si un tratamiento funciona, nos recuerda cuánta complejidad sigue ocultándose bajo la superficie de la biología del cáncer.
Más información
Los siguientes artículos de acceso abierto ofrecen más información sobre los fundamentos científicos de esta investigación:
Nota: actualmente disponible como manuscrito sin editar, previo a su publicación definitiva.